【目的】近年、ヒト白血球抗原(HLA)多型と特異体質薬物毒性との関連が多数報告されている。医薬品開発の現場において、特定のHLA多型を持つ患者でのみ発症するこの薬物毒性は臨床試験による発見が困難であり、医薬品が市場に出る前の予測・評価が難しく大きな問題となっている。本研究では、HLAに関連した特異体質薬物毒性の多くが皮膚にて発症する事に着目し、ケラチノサイトを用いたHLA多型依存的な薬物応答評価の可能性について検討した。
【方法】HLA-B*57:01多型の保有者がアバカビルを服用した時に発症するアバカビル過敏症に着目し検討をすすめた。B*57:01を導入したトランスジェニックマウス(B*57:01-Tg)の新生児から単離したケラチノサイト、もしくはB*57:01を遺伝子導入した不死化ヒトケラチノサイトの細胞株であるHaCaT細胞をin vitroで培養し、これらに対してアバカビルを12時間曝露した後に炎症性サイトカイン等のmRNA発現量を測定した。
【結果】アバカビル曝露時、B*57:01-Tg由来のケラチノサイトおよびHaCaT細胞において炎症性サイトカインであるIFN-γやIL-1βのmRNA発現量の上昇が確認された。また、ケラチノサイトの増殖マーカーであるKeratin16とケモカインであるCCL27のmRNA発現量の上昇も確認された。これらの現象は陰性対照であるB*57:03を導入したマウスケラチノサイトやHaCaT細胞では観察されなかった。
【結論】アバカビルとHLA-B*57:01の組み合わせを用いて、ケラチノサイトがHLA多型依存的に薬物に対する応答を示すことが見出された。この結果は、医薬品候補化合物がHLA多型依存的な薬物毒性を惹起するか予測する上で、HLAを遺伝子導入したケラチノサイトが有用であることを示唆している。