目的
　ゲノムワイド関連解析により，医薬品による副作用の個人差について，ヒト白血球抗原（HLA）の遺伝子多型が一端を担うことが分かってきた。HLA多型が関与する副作用は，重篤な薬疹など，致死的なものの報告が多く，その予測は医薬品開発を行う上で重要である。本研究では，HLA多型が関与する副作用の評価系として，キメラ型HLA導入マウスが有用であることを示すことを目的とした。
　アバカビルによる皮膚過敏症には，HLA-B*57:01多型が関与することが知られている。本研究では，アバカビルによるHLA多型依存的な副作用の再現を試みた。
方法・結果
　本研究では，マウス体内においてヒトで発現するMHC（HLA）によって生じる免疫応答を惹起させるため， HLA-B*57:01のα3ドメインをマウスMHC（MHCH-2K^d）に組換えた，キメラ型HLA-B*57:01導入マウス（B*57:01-Tg）を作成し，副作用の再現を行った。なお，陰性対照として，B*57:03-Tgを用いた。
　まず，B*57:01-Tgにアバカビルの皮膚感作性試験を行ったところ，皮膚炎症および局所リンパ節での免疫活性化が認められ，HLA多型依存的なアバカビルによる応答が確認された。さらに，アバカビルは経口薬であるので，経口投与によるHLA多型特異的な応答の評価を行ったが，B*57:01-Tgへのアバカビルの経口投与だけでは皮膚障害が確認できなかった。以上から，アバカビル過敏症は，HLA-B*57:01を保有するアバカビル服用者の一部で生じる副作用であるため，HLA多型に加えて必要となるリスク要因があると考えられた。
　そこで，HLA多型に加えて，抑制性免疫の個人差が副作用発現に関与すると考え，CD4の中和抗体および免疫チェックポイント分子PD-1欠損の条件を追加した。本条件では，HLA多型依存的に，アバカビルの経口投与によって，CD8陽性細胞の浸潤を伴う皮膚の発赤が認められ，皮膚過敏症が再現されたと考えられた。
考察
　本研究では，キメラ型HLA導入マウスを用いることで，アバカビルによるHLA多型依存的な副作用が再現できる可能性が示された。また，その再現には，本マウスにアバカビルを投与するだけでなく，抑制性免疫を抑えることが必要となることが明らかとなった。ヒトにおいても，同じHLA多型を有していても発症の有無が分かれるが，その原因として，抑制性免疫が関与する可能性が考えられる。
　本研究の手法は他のHLA多型と薬物の組み合わせにも適用でき，同様のマウスの作製によって，その副作用の予測が可能になると考えられる。