2-C-O10-1 上原 星輝子¹、平井 啓太^2,3、白井 敏博⁴、赤松 泰介⁴、伊藤 邦彦^{1  1 1}静岡県立大学大学院薬学研究院臨床薬効解析学講座、²信州大学大学院医学系研究科臨床薬理学分野、³信州大学医学部附属病院薬剤部、⁴静岡県立総合病院呼吸器内科 ¹ 【目的】
喘息患者の5~10%が重症喘息患者であるとされ、増悪を繰り返し、治療コントロールに難渋する症例は少なくない。近年、このような重症喘息患者に対する治療薬として生物学的製剤が使用可能となった。ベンラリズマブは、好酸球の成熟を促すインターロイキン (IL) -5の作用を阻害する抗IL-5受容体抗体であり、その治療応答性は好酸球数と関連するとされるが予測精度は高くない。そこで本研究は、網羅的遺伝子発現とその発現を制御するmicroRNA (miRNA) を統合的に解析することで、ベンラリズマブの有効性に関連する分子病態を明らかにし、治療応答性を予測する新たなマーカーの構築を目的とした。
【方法】
対象患者は静岡県立総合病院に通院中の重症喘息患者でベンラリズマブを投与された17名を対象とした。投与開始直前および投与後24週において採血を行い、血清およびT細胞を分離した。投与開始前および投与後24週のT細胞よりRNAを抽出し、次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析を実施した。さらに、投与開始前の血清よりRNAを抽出し、PCRアレイ法を用い、血清中に発現している179のmiRNAを定量した。有効群は投与後24週までに増悪がなく、経口ステロイド薬の服用を要さず、治療コントロールスコア良好 (ACQ＜1.0)の患者と定義した。
【結果・考察】
トランスクリプトーム解析より、投与開始前と投与後24週の比較において107の発現変動遺伝子 (DEGs) が同定された。さらに、遺伝子の発現プロファイルの類似性を同定する加重遺伝子共発現ネットワーク解析 (WGCNA) を行い、関連性の高い遺伝子群 (モジュール) を同定したところ、DEGsは主に2つのモジュールに分類された。これらモジュールの投与開始前の遺伝子発現スコアと有効性との関連を解析したところ、一方のモジュールは有効性の予測に有用であった (ROC解析: AUC 0.87)。次に、このモジュールの遺伝子発現スコアと血清中miRNA発現量との相関解析を行った結果、16のmiRNAに相関 (r＞0.4) が認められた。そのうちの最も相関の強かったmiRNA (r = -0.77) は、ベンラリズマブの有効性の予測に有用であることが示唆された (AUC 0.91)。
【結論】
ベンラリズマブの有効性との関連が示唆された遺伝子群およびmiRNAは、有効性が期待できる重症喘息患者の分子病態を規定していることが考えられ、同定された血清miRNAは有用な治療応答性予測マーカーとなりうる。