2-C-O12-2 中馬 真幸¹、合田 光寛^2,3、座間味 義人^4,5、濱野 裕章^4,5、武智 研志⁶、石田 俊介^2,3、坂東 貴司^2,3、新村 貴博^2,3、近藤 正輝^2,3、石澤 有紀^2,8、田崎 嘉一¹、石澤 啓介^{2,3,7  1 1}旭川医科大学病院薬剤部、²徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、³徳島大学病院薬剤部、⁴岡山大学大学院医歯薬学総合研究科臨床薬剤学分野、⁵岡山大学病院薬剤部、⁶松山大学薬学部医薬情報解析学、⁷徳島大学病院総合臨床研究センター、⁸田岡病院総合診療科 ¹ 【目的】
バンコマイシン(VCM)による腎障害(VAN)は、高率に発症する重篤な有害事象である。標準的な予防法として薬物治療モニタリング (TDM)が用いられているが、TDMのみでは完全な抑制は困難であり、新規予防策の確立が必要である。本研究では、ビッグデータ解析より抽出した候補薬を基礎研究と臨床研究によって検証し、VANの予防薬の同定を試みた。
【方法】
VANに伴って発現が変動する遺伝子を逆転させる既存承認薬を、創薬データベースのLibrary of Integrated Network-based Cellular Signatures (LINCS)により検索した。また、併用によりVANの報告頻度を低下させる薬剤をFDA有害事象自発報告データベース(FAERS)により検索した。これらの2つのビッグデータ解析から、共通して抽出された薬剤を候補薬とした。次いで、VANモデルマウスに対する候補薬の影響を検討した。候補薬の薬効は、血清クレアチニン(SCr)および血中尿素窒素 (BUN)による腎機能評価、尿細管障害度スコアによる病理学的評価、caspase-3、Bax、Bcl-2のタンパク発現解析によるアポトーシスの評価を元に検討した。さらに、2006年1月～2019年3月の間に徳島大学病院においてVCMを使用した症例を対象に、傾向スコア解析を用いてVANに対する候補薬の有用性を評価した (倫理委員会承認済)。
【結果・考察】
LINCSおよびFAERSのいずれの解析においても、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが抽出された。これら2つのステロイドはいずれも、VANモデルマウスにおけるScr、BUNおよび尿細管障害度スコアをそれぞれ有意に改善した。同様に、cleaved caspase-3/ caspase-3、Bax/Bcl-2も、それぞれ有意に低下させた。VCM使用症例を用いて候補薬の臨床的有用性を検討した結果、候補薬の併用によりVANの発症率は有意に低下した。候補薬は、VCMの治療効果や薬物動態にも影響を与えなかった。以上、性質の異なる2種類のビッグデータ解析によって候補薬を抽出し、基礎研究と臨床研究による有効性の検証を行うことで、効率的な候補薬の同定を行うことができた。
【結論】
ステロイドは、VANの予防に有用である。