2-C-O12-5 並木 孝哉^1,2、横山 雄太^1,3、枦 秀樹²、織田 錬太郎^4,5、地引 綾³、河添 仁^1,3、松元 一明⁶、鈴木 小夜^1,3、中村 智徳^{1,3  1,2 1}慶應義塾大学 大学院薬学研究科 医療薬学部門、²東京ベイ・浦安市川医療センター 薬剤室、³慶應義塾大学薬学部 医療薬学・社会連携センター 医療薬学部門、⁴東京ベイ・浦安市川医療センター 感染症科、⁵東京都立多摩総合医療センター感染症内科、⁶慶應義塾大学薬学部 薬効解析学講座 ¹ 【目的】基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌（ESBL-E）感染症治療において、カルバペネム系抗菌薬の代替薬としてセフメタゾール（CMZ）が注目されている。CMZは腎排泄型で蛋白結合率が高い薬剤であり、ESBL-Eに対して、fT≧MICが70％になるように投与設計することにより、有効な殺菌効果が得られると報告されている。しかし、ESBL-E感染患者に対する遊離形薬物動態（PK）パラメータを用いた最適投与法は不明である。本研究は、ESBL-E感染患者における遊離形CMZ濃度を用いた母集団薬物動態／薬力学（PPK/PD）解析を実施し、最適投与法を構築する。
【方法】本研究は倫理審査委員会の承認を得て、CMZ投与患者よりインフォームドコンセントを取得した。血液サンプルはCMZ投与前、点滴終了直後、点滴終了１時間後時点等から採取した。2020年9月～2022年3月のESBL-E株のMICは、臨床検査標準協会のガイドラインに従い、微量液体希釈法より測定した。PPK解析は、Phoenix^R NLME^TMより、遊離形CMZ濃度を用いて、ベースモデルを構築、共変量探索、最終モデルの適格性評価を行った。組み込まれた共変量ごとに各投与法（投与量、投与間隔、点滴時間）に応じてモンテカルロシミュレーションを実施し、目標達成確率(PTA)を算出した。PTAは、10,000回のシミュレーション結果のうち70％ fT≧MICを達成する確率を示し、PTA(％)≧90％を達成する投与法を検討した。また、各菌の全株数に占める各MICの分率に、各MICでのPTAを乗じた値を総計した有効反応期待確率として算出し、投与法を検討した。
【結果・考察】対象患者37人が組み込まれ、血液サンプル146検体の遊離形CMZ濃度を測定した。ESBL-E株のMIC₅₀値及びMIC₉₀値はそれぞれ2、4 mg/Lだった。ベースモデルは1コンパートメントモデル、混合誤差モデルが選択された。PPK解析後の遊離形CMZの最終モデル式は、CL = 16.2 × (CL_CR/4.36)^0.781 × (アルブミン/28)^1.2 L/h、V = 47.1 × (体重/62.8)^0.751 Lであった。適格性評価より、最終モデルの妥当性が示された。患者個々のCL_CR、アルブミン及び体重ごとの最適投与法のノモグラムを作成し、投与量及び投与回数の増加もしくは点滴時間を延長することでPTA及び有効反応期待確率を増加することが示された。
【結論】遊離形CMZ濃度を用いたPPK/PD解析を実施し、ESBL-E感染患者に対するCL_CR、アルブミン及び体重ごとの最適投与法のノモグラムを構築した。