2-C-P-B2 桝田 正敏¹、山崎 有美子¹、栗田 由香²、金 盛烈³、河合 陽介^{1  1 1}大塚製薬株式会社新薬開発本部バイオメトリックス部臨床薬理室、²大塚製薬株式会社メディカルアフェアーズ部、³大塚製薬株式会社新薬開発本部クリニカルサイエンス1部 ¹ 【目的】OPC-61815（製品名：サムタス）は水利尿薬トルバプタンのプロドラッグであり、静脈内インフュージョン投与により体液貯留のある慢性心不全患者の治療に使用されている。血漿中トルバプタン濃度と尿量増加の効果を母集団薬物動態-薬力学（PKPD）解析し、サムタスのインフュージョン時間と尿量の関係を予測することを目的とした。
【方法】心不全患者にサムタス投与後の血漿中OPC-61815（遊離酸）濃度及びトルバプタン濃度について母集団薬物動態（PPK）モデルを構築した。ポストホックで得られる個体のPKパラメータを使用し、尿量との関係についてPKPDモデルを構築した。診断プロットより、モデルの適格性を確認した。サムタスのインフュージョン時間を変えた場合の区間尿量をシミュレーションした。
【結果・考察】PKPDモデルの構造は、４つのコンパートメント、飲水、浮腫、血漿、ろ過尿からなる。モデルはトルバプタンがろ過尿からの水の再吸収を阻害するというメカニズムに基づき、さらに尿量のサーカディアンリズムを考慮している。PKPDモデルにより、サムタスあるいはトルバプタン投与後の1日目の尿量はすべての用量について十分記述できた。臨床用量であるサムタス16 mg、トルバプタン 15 mg及びそれ以下の用量においては2日目以降の尿量についてもよく予測できたが、高用量においては実測より低く予測した。インフュージョン時間を変えた尿量のシミュレーションから、インフュージョン1時間以内では6時間以上と比較し、最大の尿量増加により早く達すると予測された。1分，30分，1時間のインフュージョン時間の違いによって区間尿量推移に大きな差はなかったことと，30分以内のインフュージョン時には注射関連リスクがある又は不明であることを考慮すると、インフュージョン時間として1時間が適切であると考えられた。
【結論】サムタス静脈内投与及びトルバプタン経口投与後の尿量についてPKPDモデルを構築した。臨床用量あるいはそれ以下の用量の尿量について十分予測可能であった。異なるインフュージョン時間のシミュレーションから、サムタスのインフュージョン時間としては、有効性及び安全性を考慮すると1時間が適切であると考えられた。