【目的】シルデナフィル（SIL）及びタダラフィル（TAD）はホスホジエステラーゼ5（PDE5）を選択的に阻害する肺動脈性肺高血圧症 (PAH) 治療薬であり、小児にも用いられ、また、機序の異なるエンドセリン受容体拮抗薬と併用されることも多い。薬効指標としては、歩行困難な乳幼児では肺血管抵抗係数（PVRI）等が用いられ、SILではこの薬力学的（PD）モデルが公表されている¹⁾。本研究ではこの既報PDモデルを用いて、薬物血漿中濃度よりPVRIを予測する手法を検討し、投与量や多剤併用の設定に役立てることを目的とした。
【方法】小児PAH患者に心臓カテーテル検査を実施し、SIL（2名）またはTAD（2名）をそれぞれ経口投与した後、治療開始前後のPVRI変化率と投与後の薬物血漿中濃度をLC-MS/MS法により測定し、患者個々の薬物動態パラメータを既報母集団薬物動態モデル^2,3)を用いて推定した。また、両薬剤のPDE5阻害定数のin vitro試験報告値を基に、PDE5の薬剤による占有率を推定した。一方、既報SIL PDモデルおよび薬剤濃度を用いて、PDE5占有率に対するPVRI変化率を算出し、予測値と実測値を比較した。なお、TADのPVRI変化率予測値の算出では、SILとTADのPDE5の占有率が等しい場合には、同じPDE5を標的とする両薬剤のPVRIは等しいと仮定し、TADの阻害定数を基にSIL血漿中濃度に変換することで、SIL PDモデルを用いて求めた。本研究は、後方視的研究として関連施設の倫理委員会の承認を受けている。
【結果・考察】SILおよびTAD投与患者それぞれ2名と1名はいずれもエンドセリン受容体拮抗薬と併用しており、これらのPVRI変化率の実測値は単剤による予測値よりも低値を示し、併用効果が示されているものと考えられた。一方、TAD単剤投与患者１名のPVRI変化率の実測値は、予測値と近い値を示した。現在、これら2薬剤の臨床データをさらに収集し、既報SIL PDモデルを用いたSILおよびTADのPD予測精度について検討中である。
【結論】既報SIL PDモデルを用いたSILおよびTADのPVRI予測の可能性が示された。
【参考文献】1）Chamu P., et all., PAGE公開資料 (2011), 2）Hornik C., et al., Cardiol Young., 28, 85-92 (2018), 3）Kohno H., et al., Ther Drug Monit., 36, 576-583 (2014)